약물의 용해도와 용출

1.1 제제 처방화

1.1.1 프리포뮬레이션 Preformulation

약물을 제형화하는 과정에서는 우선 약물의 물리화학적 특성은 필히 규명하여야 한다.

프리포뮬레이션의 목적은 필요한 신약 물질의 물리화학적인 변수, 반응속도, 물리적 성상, 부형제들과의 혼합성을 규명하는 과정이다.

 

1.1.1.1 고체상태의 성질

1) 현미경 관찰

현미경 관찰을 통해 순수 물질의 입자경과 결정구조를 알 수 있다. 

화학적 구조가 같은 약물이라도 결정화가 될 때의 환경의 영향으로 인해 다른 형태로 결정화 될 수도 있다.

이런 차이는 제조 공정 중 유동성 및 용출에 영향을 줄 수 있다.

 

2) 결정다형 Polymorph 

제조과정에 영향을 미치는 인자 중 약물의 결정형이나 무정형 또한 중요하다.

화학적 구조가 같은 약물이더라도 결정다형 polymorph에 따라 융점과 용해도를 포함한 물리화학적 성상이 다르게 나타나기 때문이다.

 

고체는 무정형과 결정형 두 가지로 존재하는데, 결정형의 경우 결정격자에는 분자가 존재한다.

결정격자는 3차원적인 반복성을 나타내는 배열로서 8가지 형태가 알려져 있다.

하나의 화합물이 하나 이상의 결정형으로 존재할 수 있는데 이런 현상을 결정다형성 polymorphism 이라고 한다.

 

3) 녹는점 관찰

고체의 녹는점이나 어는점은 액체와 고체가 평형을 이룬 온도라고 규정한다.

일반적으로 순수 물질은 녹는점을 갖기 때문에 화학 물질의 순도에 대한 지표로 삼을 수 있다.

 

1.1.1.2 용해도

약물의 물리화학적 특징인 용해도는 중요하다. 약물의 효과를 나타내기 위해서는 수용액 형태여야하기 때문에 필수적으로 물에 대한 용해도를 가져야 한다.

왜냐하면 어떤 경로로 투여되든지 간데 효과를 나타내기 위해서는 어느 정도 수용성이어야하기 때문이다.

만약 어떤 약물의 용해도가 낮다면 흡수가 불규칙적이게 되어 치료 효곽 작으며 개체간의 차이도 크게 나타날 수 있다.

 

용해도를 증가시킬 수 있는 방법은 화학적 구조에 근거하여 녹기 쉬운 유도체인 염이나 에스테르 등 화학적 수식을 더해주는 것이다.

만약 액상 형태의 약물인 경우 용해도를 높이기 위해 pH를 조절할 수도 있지만, 이는 효과적인 방법은 아니다.

왜냐하면 산이나 염기성의 경우 생리적 pH 범위를 벗어나거나 약물의 안정성에 영향을 끼칠 수 있기 때문이다.

게다가 pH 를 조절하는 것은 비전해질성 약물에는 효과가 없다.

용해도를 연구함에 있어 이온효과도 고려해야하는데, 예를 들면 염산염은 염화나트륨이나 염산을 함유하는 체액 중에서 다른 염 형태에 비해 훨씬 덜 녹는다.

 

1.1.1.3. 용출

약물이 생물학적 활성을 나타내기 위해서는 약물이 원하는 곳에 도달하여 흡수되어야 한다. 약물을 용해된 상태로 흡수되기 때문에 용해 속도는 약물의 흡수에 큰 영향을 미친다. 약물의 입자가 시간에 따라 용해하는 과정을 용출(dissolution)이라고 한다. 약물의 용해도와 약물의 용출속도는 약물의 생체이용률을 예측하는데 중요하다.

 

약물이나 제제로부터 약물입자가 용출할 때 표면의 약물분자가 먼저 용액 중에 녹고 약물의 포화층을 형성하여 고체약물입자의 표면을 둘러싸게 된다. 이 포화용액층을 확산층이라고 한다. 이 확산층에서 나온 약물분자는 용해액 중을 통과하여 생체막에 도달하고 그 결과 흡수가 일어난다. 약물분자의 확산층에서 방출이 계속되는 한 확산층에서는 약물입자표면에서 용출하는 약물로 보급되고 흡수과정도 계속된다.

 

많은 경우 경구 의약품이나 근육주사의 경우 약물의 용출속도가 약물 흡수에 있어 속도를 결정하는 단계가 된다. 이와 같은 경우 약물의 용출에 영향을 미치는 인자는 약물의 흡수에도 영향을 미치게 된다. 따라서 약물의 용출속도는 약물의 생체내 반응의 시작점, 강도, 유지시간에 영향을 미치게 되므로 약물의 생체이용률을 결정하게 되는 중요한 인자 중 하나이다.

약물의 용출속도와 같은 물리화학적 성상과 약물의 생체이용률의 관계가 알려진 것은 오래 전이며, 이는 생물약제학적 분류체계인 Biopharmaceutics Classification System=BCS에 반영되어있다.

총 네가지로 나누어져있는데, Class 1은 약물의 90 %가 흡수되며, Class 2는 약물의 높은 투과도에도 불구하고 낮은 용해도로 인해 약물의 흡수가 완전하지 않다. Class 3는 약물의 용해도는 높지만 낮은 투과도로 인해 흡수가 완전하지 않다. Class 4의 경우 약물의 용해도도 낮고 투과도도 낮아 흡수가 완전하지 않고 가장 문제가 되는 단계이다.

 

많은 경우 BCS는 in vitro-in vivo correlation를 성립하는데 사용된다. FDA 문서에 따르면 IVIVC는 경구 약물의 in vitro 시험결과를 이용하여 약물의 in vivo 반응을 예측하는 수학적 모델을 의미한다.

In vitro 시험을 약물의 용출속도라고 가정하면, 약물의 용출속도가 약물 흡수의 속도 결정 단계인 경우 IVIVC가 성립된다. 따라서 Class 2의 경우나 서방출 제형인 Class 1의 경우 훌륭한 IVIVC가 될 수 있다.

 

약물의 용출시험은 여러 용도로 사용되어지는데, 제약회사 관점에서의 용출시험은 새로운 약물의 개발, 품질관리, 그리고 생물학적 동등성을 입증할 때 필요하다. 이와 같이 약물의 생체이용률과 밀접한 관계를 가지는 약물의 용출속도는 다양한 방법에 의해 변화될 수 있는데, 약물의 입자 크기를 감소시켜 약물의 표면적을 증가시키거나, 약물을 물에 대한 용해도가 높은 염의 형태로 변형하는 방법이 있다. 염 형태로 변형하는 방법은 생체 환경에 따라 유리산 또는 유리염기의 형태로 침전될 수 있지만, 이런 경우 입자 크기가 작은 침전물을 형성하면 용출속도를 증가시킬 수 있다.